抑瘤素M在心肌再生中的功能机理

【摘要】目前心血管疾病已然成为中国居民死亡的重要因素。由于人的心肌受损后不能再生，因而对于罹患心梗、心衰等疾病的患者来说，诱导受损心肌再生是一种潜在的治疗方案。若能使受损心肌再生从而最大限度地恢复心脏结构和生理上的完整性，必会为广大患者带来福音。有研究报道抑瘤素M能够促进心肌细胞分泌促使巨噬细胞向心肌受损位置迁移的胰岛再生源蛋白3β并可以介导心肌的去分化。这就需要我们深入研究OSM的作用机理，了解OSM是通过怎样的方式使心肌再生的。

【关键词】抑瘤素M；Reg3β；巨噬细胞；去分化；心肌再生；

【中图分类号】R542.2 【文献标识码】B 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.32..02

近年以来，经济不断发展，居民生活水平不断提高，随之而来的还有不健康生活方式导致的心血管疾病，其中尤以缺血性心脏病如心梗等呈现高发态势。在自然状态下，人类心肌受损后是不能够再生的。梗死区的坏死细胞往往会被疤痕组织取代而影响心脏的泵血功能，患者终会因慢性心衰而死亡。最近研究发现抑瘤素M（oncostatin M，OSM）能够让心肌细胞产生应答，促进其分泌有募集巨噬细胞作用的胰岛再生源蛋白3β（Reg3β），而且OSM被证明有诱导心肌细胞去分化的作用[1]，是心肌梗死之后心肌去分化、愈合心臟的关键介导因子。本文对近年OSM促使心肌再生功能机理的研究做一简要综述。

1 抑瘤素M蛋白、胰岛再生源蛋白3β的简要介绍

OSM是一种由单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和激活的T细胞分泌多功能细胞因子[2-4]，属白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）家族成员，并且有Ⅰ型和Ⅱ型两种类型的OSM受体（OSM receptor，OSMR）。通过与OSMR结合，OSM能够激活了细胞内一些信号的传递从而介导与其相关的各种生理作用。OSM不仅能抑制某些肿瘤细胞生长，还可作用于其他多种细胞，参与众多的生理病理过程，在多种疾病中发挥重要作用，包括调节炎症反应、刺激造血、促进细胞去分化等功能。有文献汇报，OSM也可以促进肝脏再生[5]。

Reg3β是一个多功能分子，最先在大鼠胰腺炎中被发现[6]。研究发现Reg蛋白可以调控损伤部位的炎症因子表达[7]，促进破损部位关闭，并能促进细胞再生。现有的研究已经有充分证据证明Reg3β蛋白能够诱导巨噬细胞的活动，继而提高Reg蛋白在炎症相应过程与再生过程中控制巨噬细胞移动的地位。

2 OSM能够促进胰岛再生源蛋白Reg3β的分泌从而招募巨噬细胞

适度的炎症反应能够防止伤口感染、促进伤口愈合。炎症反应的表征之一就是免疫细胞数目增多，Lörchner等人发现免疫细胞聚集的过程能够由Reg3β调节[8]。

在Lörchner等人的实验中也发现控制了其他变量的OSM处理的心肌细胞中发现了免疫激活的Reg3β蛋白，而同样施用OSM的心肌派生的非心肌细胞中没有检测到Reg3β蛋白。Western Blot结果表明产生Reg3β的是去分化的心肌细胞，同时伴随有OSMR表达量的提高，这说明Reg3β心肌细胞中的表达取决于OSM的信号调控[9]。

因为与OSM同属IL-6蛋白家族的其他成员还有很多，上述实验不能说明其他IL-6家族蛋白不能够显著促进Reg3β的表达。然而Western blot的结果表明OSM远比其他IL-6家族成分更加明显地促进了心肌细胞中Reg3β的产生。研究人员在使用蛋白质组学进行研究的同时，还通过DNA基因阵列检测的方式同样检测了OSM转录水平的影响。在施加OSM之后，Reg的mRNA较其他mRNA表达上调幅度更大。这与Western blot得出的结论一致，表明OSM信号能够促进Reg基因的转录、表达。而OSM所促进分泌的Reg3β能够持续招募巨噬细胞。高浓度的Reg3β能够促进巨噬细胞向特定区域移动。OSM能够提高心肌部位的Reg3β浓度，促进巨噬细胞向心肌层迁移并聚集，使得巨噬细胞数目增加，并且进一步浸润到心肌层中，清除心肌中损伤的心肌细胞和中性粒细胞，适当加强炎症反应，最后会减少基质的降解程度，减少心肌过度纤维化程度，促进心肌的再生[10]。

为了证明OSM而非其他物质能够促进巨噬细胞的募集，Lörchner等在对OSMR敲除小鼠的进一步研究中发现，OSMR敲除鼠的梗死组织中的单核细胞与其髓系细胞总数目明显更少，但是其数目在第1天和第21天的结果没有区别，更重要的是，OSMR敲除鼠梗死四天后的组织中发现包括CD11bh1型在内的巨噬细胞含量降低，但是同样在第1天和第21天的结果中没有区别。

以上实验得出两个结论，一是证明了OSM作用与单核细胞最初的招募与单核细胞分化成巨噬细胞无关，二是表明在OSM信号缺失后会显著降低单核细胞的招募、积累，从而导致巨噬细胞减少。

3 OSM能促进心肌细胞去分化

首先根据发育学相关实验报道[11]，我们可以知道在早起胚胎发育过程中，心肌细胞大多都会表达平滑肌基因，例如平滑肌辅肌动蛋白基因，但在发育过程中相关基因表达程度逐渐降低，最终在成人心脏中只有血管周围的平滑肌细胞中才会表达合成平滑肌辅肌动蛋白。

Thomas Kubin等人在体外培养大鼠心肌并用不同的细胞因子和生长因子处理它们，发现OSM处理的心肌细胞细胞显著增大且肌节缺少，并开始表达SM-辅肌动蛋白和α-SM-肌动蛋白等在胚胎或原始心肌才表达的产物，这可以认为是心肌去分化的特征1。在之后的实验中，Thomas Kubin等发现梗死区边界有OSM表达，与其相关的SM-辅肌动蛋白在心肌梗死区边界内的心肌细胞中也强表达，这与Gwechenberger等之前在缺血/再灌注损伤的犬模型现象吻合。此外，实验还观察到梗死区边界中的心肌细胞存在干细胞标志物Runx1[12]。

Thomas Kubin等在對人心肌细胞的实验中，OSM处理的成年心肌细胞表现以肌节结构缺失为特征的去分化，并开始表达几种典型的胎儿或胚胎细胞标志物，这些心肌细胞被发现能够重新进入细胞周期并开始增殖[13]。

在体内实验中，Thomas Kubin等观察到心肌细胞中表达了祖细胞标志物Runx1的同时，OSMR的表达也显著增加，这表明在体内条件下，心肌的去分化与OSM密切相关。

以上的体内和体外实验中OSM促进心肌细胞去分化，表达祖细胞标记物并不能证明在病理条件下，OSM对于心肌细胞有着同样的作用。通过补充如下的两个病理模型及OSMR敲除实验，我们可以明确OSM的确具有诱导心肌细胞去分化与祖细胞标志物表达的能力。

第一个模型是通过心脏特异性过表达单核细胞趋化蛋白-1从而设计慢性心肌炎模型。在这种模型下实验发现平滑肌辅肌动蛋白在心肌细胞中重新得到较强的表达，从而能够诱导心肌细胞去分化。

第二个模型是通过结扎左前降支冠状动脉（LAD）来设计急性心梗模型。在此模型下梗死区域与梗死边界两地的巨噬细胞都表达出较高水平的OSM，而在梗死边界区域明显发现了平滑肌辅肌动蛋白的表达。

而在OSMR敲除鼠心梗之后，心肌中并没有平滑肌辅肌动蛋白和Runx1的重新表达，从而表明无论是在慢性炎症还是急性心梗的情况下，去分化都依赖于OSM信号的介导。

4 在扩张型心肌病等慢性疾病中OSM过表达会导致心脏功能受损

在扩张型心肌病（DCM）的情况中，若OSM过量表达会导致细胞产生更多的Reg3β，这会招募更多能产生OSM的巨噬细胞，导致炎症反应迟迟不能消退，加之OSM的去分化作用又会导致心肌细胞无法再分化，难以补充修复受损的心肌组织。若不加以调节，就有可能因为炎症信号的持续存在、范围扩大或者心肌细胞再分化被推迟，最终削弱心脏收缩力，引起慢性心衰[14]。

由此可知，OSM信号能在心梗时保护心脏，使心肌细胞去分化，取代损伤部位发挥正常心肌的作用。但是，心肌细胞的去分化程度是需要控制的，OSM信号过度激活与表达在DCM等慢性疾病中反而损害了心脏的收缩效果，不利于心肌的重生。因而精准调控炎症过程能够避免炎症反应过激与持续时间过长，从而避免对心脏重塑、愈合甚至是心脏再生产生不利影响。

5 展 望

由于无法直接在人体上进行相关实验，以上所涉及的所有关于OSM，OSMR与Reg3β的实验均是基于鼠类实验上的，必然与人体内的某些机制存在差异。此外，心脏再生必须要在出生后很短时间内的一个时间窗才会存在，此时细胞分化程度低，容易诱导重新进入细胞周期。最后，人类早期胚胎是有少部分实验证明过是具有一定的再生能力，但是由于实验难以开展并没有证明其中的某些机理。实验目前仍需要更多的人类病例数据及研究支持，但学术对心肌再生的认识已经取得的巨大的突破，而且不断有新的机理与实验方法被提出。相信随着研究的深入，人们终会实现心肌再生的临床应用。

参考文献

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本文編辑：李 豆

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