氟喹诺酮类药物的不良反应与合理使用原则

【摘要】 目的 掌握氟喹诺酮类药物的不良反应，做到安全、合理、正确的使用此类药物。方法 对本类药物不良反应的临床表现进行比较、分析、归纳和总结。结果 本类药物品种繁多，特性各异，把握适应证，并制定合理的给药方案，给药剂量、给药途径和给药频次，就能更好地发挥本类药物治疗细菌感染性疾病的疗效。结论 只要掌握对不良反应的鉴别判断能力及合理用药原则，其对人类的伤害是可以避免或及早发现的。

【关键词】 氟喹诺酮类药物；不良反应；合理使用原则

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氟喹诺酮类药物(fluoroquinolonesFQNs)品种繁多，是临床广泛用于呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统和骨关节等多部位感染的一大类合成的抗菌药物，因其抗菌谱广、杀菌力强，并具有吸收迅速、分布广泛、半衰期长、使用方便，与其他常用抗菌药物无交叉耐药等优点，目前已成为发展迅速的一类药物。但近些年来国内外有关其不良反应的报道也日益增多，通过进行分析、归纳、总结，掌握其发生的一般规律，对促进临床合理使用，减少不良反应的发生，是非常重要的。

1 不良反应的临床表现

1.1 过敏反应 表现为皮肤红斑、瘙痒、风疹、皮疹、剥脱性皮炎、光敏反应和光毒性等症状，偶可发生过敏性休克。此类药物之间有交叉过敏问题。在多篇报道统计中皮肤过敏的发生比例在不良反应中最高，分别达到50.0％、32.9％和35.1％［13］。其中司帕沙星、洛美沙星、氟诺沙星常显示相对较高的光毒性，而分子结构8位取代基为甲氧基的莫西沙星、加替沙星、格帕沙星、曲伐沙星等新品种光毒性较低。在18634例不良反应中出现过敏反应的就有5614例，其中发生过敏性休克428例，占所有变态反应的7.6％。引起过敏性休克以环丙沙星例数最多(207例)，其他依次为氧氟沙星(144例)，诺氟沙星(28例)，洛美沙星(26例)，培氟沙星(15例)，司帕沙星(4例)，依诺沙星(3例)和氟罗沙星(1例)［4］。

1.2 消化系统反应 口服给药时可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、厌食、消化不良、吞咽困难、流涎、胃炎，严重者可引起消化道出血。消化系统反应是该类药物较常见的不良反应。有研究统计其发生比率分别为14.6％、16.4％和19.7％，并提示此项不良反应可能与药物的刺激性和剂量有关［13］。剂量愈大，消化系统不良反应发生率愈高。约有1％ 的患者因严重不良反应而终止治疗。其中培氟沙星、氟罗沙星、诺氟沙星、环丙沙星对肝脏有一定损害，可使丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)及乳酸脱氢酶(LDH)等暂时升高，或引起药物性肝炎，但停药或护肝治疗后可逐渐恢复。

1.3 神经系统反应 可见头痛、头昏、耳鸣、失眠、嗜睡、疲倦、乏力、神经过敏、步态不稳等。严重时可出现神经精神症状，如精神兴奋、谵妄、恐惧、抑郁、焦虑、烦躁、震颤、幻视幻听、行为紊乱，甚至出现自杀倾向和攻击行为。严重者可导致颅内压升高、抽搐、癫痫样发作或惊厥。中枢神经系统的不良反应主要发生在老年患者中，在96例氟喹诺酮类药物不良反应统计中有31例中枢神经系统的不良反应均为老年患者［1］。因此老年患者在使用FQNs要充分考虑患者肾功能等生理机能的改变，选择合适的用药剂量和给药频次，避免药物蓄积造成的血药浓度升高。另据报道对358例引起神经系统不良反应的药物分析比较，以左氧氟沙星最为常见，占39.94％，其次为环丙沙星占28.49％、氧氟沙星12.29％［5］。

1.4 泌尿系统反应 FQNs大都以原形从尿中排泄，其尿液中浓度高于血中浓度5～6倍，对肾脏可造成不同程度的损害，主要表现为急性尿潴留、结晶尿、血尿、蛋白尿、肾性尿崩症、血清肌酐、尿素氮增高、肾功能损害，极少数可致肾功能衰竭。临床有14年应用喹诺酮类药物致急性肾衰29例的报道，其中8例应用氧氟沙星注射液，8例应用左氧氟沙星注射液，6例应用洛美沙星，7例应用依诺沙星。虽然各年龄组均有发生，但疗程越长，年龄越大，肾衰发生的危险性越大［6］。故肾功能不全者更要慎用此类药物。

1.5 心血管系统反应 主要症状为血压升高或下降、心肌梗死、心动过缓、心律不齐或尖端扭转型室性心动过速(TdP)。有报道对987例心血管系统不良反应患者统计中发生心动过速者456例，血压下降219例，循环衰竭88例，血压升高77例，心搏停止40例，心力衰竭25例，心房纤颤25例，心动过缓2l例，心肌梗死21例，心肌缺血12例，心肌炎3例［4］。统计结果对循环系统损害的比率分别为9.8％和7.32％。药物发生顺序为：左氧氟沙星>环丙沙星>氧氟沙星>诺氟沙星>洛美沙星>培氟沙星>氟罗沙星>依诺沙星>斯帕沙星［23］。1983～1999年世界卫生组织对761例患者的调查中有34例(4.8％) 死亡。在瑞典32家医院对420万居民为期一个月的调查中，在68例室性心动过速中有14例为TdP［7］，这种不良反应与用药剂量有关。因此，心脏患者及老年高血压患者应谨慎使用。

1.6 呼吸系统反应 FQNs对呼吸系统损害的比率较低，主要有呼吸困难、咳嗽、支气管痉挛、哮喘、喉头水肿等症状，其发生率有报道统计分别为1.1％、2.0％、3.3％［2.8.9］。

1.7 造血系统损害 表现为粒细胞、白细胞及全血细胞的减少，急性溶血性贫血及紫癜等，个别患者甚至出现骨髓抑制。有统计在2415例患者中仅有7例(0.32％)，明显少于对其他系统的损害［2］。

1.8 肌肉骨骼系统反应 表现为给药后数日或数周出现关节肿胀、关节疼痛，但发生率不高，且大多是可逆的。环丙沙星可引起跟腱炎，甚至偶有导致肌腱断裂。故60岁以上的老年人和运动员应慎用。有研究证实在1795例2030次使用环丙沙星的病例中，仅有1.5％出现关节疼痛［10］。动物实验表明FQNs确实对幼龄动物负重关节有损伤作用，年龄越小、用药浓度越大，关节软骨损伤越严重。且实验证实有中断大鼠长骨生长的现象，由此推测对儿童及未融合骨骺的青少年有可能产生软骨毒性而影响生长发育［11］。

2 合理使用药物的原则

2.1 严格掌握适应证与禁忌证，防止药物滥用 FQNs主要适合G、G+菌、厌氧菌引起的各种感染，对衣原体、支原体、结核杆菌也有一定的效果。还可以代替氯霉素作为伤寒、副伤寒的首选药。因其软骨毒性，孕妇及16岁以下患者及哺乳期妇女不宜使用。哺乳期妇女必须使用应暂停哺乳。鉴于对中枢神经系统的损害，有癫痫病、精神病及脑动脉硬化者应慎用或不用。对磺胺类或青霉素类有过敏史的患者在使用本类药物后容易出现过敏反应。故建议有过敏史的患者应慎用或避免使用本类药物。

2.2 把握用药剂量与给药途径 研究发现用药剂量是影响FQNs不良反应的危险因素，其反应程度与剂量呈正相关。静脉用药时因血药浓度迅速升高比口服及局部用药更易引起神经系统不良反应，使用FQNs应注意调整用药剂量，疗程不宜过长。特别是要严密观察不良反应的早期表现。做到及时停换药和对症治疗，避免严重不良反应的出现。在病情许可的情况下，尽量采用口服给药。口服宜饭后或睡前，静脉给药应控制滴速。肝肾功能不良患者应慎用或减量使用。当老年人用药时，由于肾脏功能减退，药物消除能力降低，消除时间延长，且不良反应有随年龄增加而升高的趋势［12］，故老年人应慎用并减量使用。

2.3 避免光毒性的诱因 用药期间应告之患者要尽量避开阳光的直接照射或人工紫外光源的照射。有光敏史的患者要慎用此类药物。

2.4 掌握每一药物品种不良反应的特征 通过上述分析比较可见，每一种药物不良反应的表现、发生频率和程度是有区别的。对2207次用药统计的研究证实，左氧氟沙星引起不良反应的比例最高，其构成比较依次为：左氧氟沙星(29.7%)、加替沙星(18.5%)＞氟罗沙星(13.2%),环丙沙星(13.1%)＞氧氟沙星(6.4%)＞洛美沙星(6.4%)＞依诺沙星(3.8%)＞培氟沙星(2.6%)＞司帕沙星(1.9%)＞诺氟沙星(1.3%)＞芦氟沙星(1.2%)＞帕珠沙星(1.2%)＞莫西沙星(0.9%)＞妥舒沙星(0.2%)［2］。

2.5 合并用药时应注意药物的相互影响

2.5.1 避免同碱性药物、抗胆碱药、H2阻断药同服，以免影响本类药物的吸收。

2.5.2 与含多价阳离子(铁、钙、镁、铝离子等)药物同服，可降低本类药物的口服生物利用度，应避免合用。

2.5.3 与茶碱、咖啡因合用，可使后者清除减少，血药浓度升高而作用增强，易出现中毒症状。

2.5.4 与非甾体消炎药(除阿司匹林外)合用后可诱发惊厥、癫痫发作，且增加中枢的毒性反应。

2.5.5 与抗凝药(如华法林)合用，抗凝作用增强而导致出血。

2.5.6 与氨基糖苷类、β内酰胺类抗生素和磺胺类抗菌药合用可增加疗效；与氯霉素、红霉素、利福平等药物合用可产生拮抗作用，导致抗菌作用下降或抵消。

2.5.7 应尽量避免与其他有肾毒性的药物联合应用。与阿霉素、万古霉素、呋喃妥因合用，毒性增加，对肾功能不全者损害更大。

综上所述，氟喹诺酮类药物虽然可能发生上述各种不良反应，但只要掌握其临床表现及合理用药原则，通过制定个体化的给药方案，选择合适的剂量、给药途径和给药频次，提高对不良反应的鉴别判断能力，不良反应是可以避免或及早发现的，并能够为临床提高FQNs治疗细菌感染性疾病的疗效提供询证依据。

参 考 文 献

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