国内外妊娠滋养细胞肿瘤诊疗研究进展

妊娠滋养细胞疾病是一组来源于胚胎滋养细胞的疾病[1]；在化疗药物问世前，其总体死亡率达90%以上[2]。对于妊娠滋养细胞肿瘤而言，由于其倍增时间短，大约48h[3]，其DNA合成活跃，因而对于抗代谢药物极为敏感并且对该病行常规检测血HCG，病情在早期可被发现，因此化疗药物问世后，该病成为了可能完全治愈的恶性妇科肿瘤之一，目前国内对该疾病主要的诊疗方案为：首先通过FIGO评分确定分组，继而以化疗为主，手术及放疗、介入治疗为辅的综合治疗。本文对近5年来国内外对妊娠滋养细胞肿瘤的治疗及预后的研究现状做一综述，以提高妊娠滋养细胞肿瘤临床诊断的准确性，以及治疗的针对性和有效性，从而提高妊娠滋养细胞肿瘤的临床疗效。

1 妊娠滋养细胞肿瘤的病因及高危因素

妊娠滋养细胞肿瘤发病原因今仍尚不十分清楚。目前国内外学者认为主要有以下几种原因[4]：营养不良、病毒感染、内分泌失调、染色体异常、种族因素、环境因素等学说。但目前对妊娠滋养细胞肿瘤的高危因素已基本明确妊娠滋养细胞肿瘤60%继发于葡萄胎，30%继发于流产，10%继发于足月妊娠或异位妊娠[5]。

2妊娠滋养细胞的诊断

妊娠滋养细胞的诊断主要依据患者的病史，该疾病的高危因素，主要的症状及影像学检查。

2.1该病的主要症状为[6]：①持续的不规则阴道流血；②黄素化囊肿；③子宫复旧不全或不对称性增大；④腹痛；⑤假孕症状。因该病的妊娠滋养细胞具有侵蚀性，因此可造成远处其他部位的转移，从而出现相应的转移部位的病灶表现：该病最常见的转移部位为肺脏，发生肺脏转移时，患者可出现咯血、胸痛的表现，若肺部局限性病灶破裂可造成呕血，严重者出现休克等的表现；若出现肝脏转移及脾脏转移科出现肝区的疼痛及黄疸以及脾脏肿大，若侵及范围广，可造成肝脾的大面积出血，导致腹腔积血若合并感染导致急性腹膜炎或感染性休克；发生阴道转移时，患者妇科检查可见阴道前壁紫蓝色结节，因阴道及外阴部位血供丰富，若该结节发生破溃可表现为阴道持续流血，若结节大，破溃面积广严重者可发生大出血；病灶侵蚀肾脏、膀胱等部位可出现血尿，需要与泌尿系统的疾病相鉴别；若患者发生脑转移可出现一过性脑缺血症状若继续发展成脑瘤可导致颅内压升高的表现后期广泛侵袭脑组织造成颅内出血，颅内压继续升高严重者发生脑疝且脑转移者病情发展迅速，因此是造成患者死亡的主要原因。

2.2影像学诊断 B超显示子宫增大，妊娠滋养细胞侵犯周围组织及肌层，新生小血管的重铸，在B超上显示病灶区及其周围血流异常丰富，形成了众多的低阻力血流及动静脉瘘，这种异常多普勒信号为该病提供了良好的诊断基础；对一些怀疑发生远处转移的患者可行CT或MRI检查，有助于发现远处并发灶，因该项检查费用较高，临床上仅适用于高度怀疑远处转移的患者。

2.3 组织学诊断 主要用于鉴别侵蚀性葡萄胎及绒毛膜癌的鉴别，适用一些手术治疗的患者但对妊娠滋养细胞肿瘤的诊断不是必须的。

2.4血HCG检测 葡萄胎后GTN的诊断[7]：①葡萄胎排空后HCG测定4次呈平台状态②葡萄胎排空后HCG测定3次升高③葡萄胎排空后HCG异常超过6个月；④组织学诊断。非葡萄胎后GTN的诊断：血中HCG在足月产、流产和异位妊娠后2周以内消失，若患者复查血HCG持续在高水平超过4周或者宫腔诊刮组织病理诊断。

3 GTN分期及预后评分

分期按照妊娠滋养细胞肿瘤解剖学分期（FIGO，2000年）；评分按照改良FIGO预后评分系统（FIGO，2000年）但目前有学者认为该分期及预后评分仍存在缺陷，如美国Yale大学学者Kohorn[8]，认为新的FIGO分期中仍存在着不足，认为葡萄胎应当列入该分期系统中；未明确规定分期和预后评分的时间另侵蚀性葡萄胎不应在该分期中。

4 GTN治疗

依据FIGO评分确定分组，化疗为主，手术及放疗、介入治疗为辅的综合治疗。

4.1低危GTN化疗 根据FIGO评分，患者评分<6分。目前对该类患者的治疗主要为但药物化疗，代表药物为甲氨蝶呤和氟尿嘧啶；国外主要使用甲氨蝶呤；据ChanKK等报道[9]，MTX用于治疗低危妊娠滋养细胞肿瘤，显示完全缓解率为84.8%～93.2%，且不良反应较小，部分患者仅单疗程化疗即可达到完全缓解且为预防MTX的不良反应，同时给予四氢叶酸（FA），完全缓解率达到92.9%～95%，但学者WongLC[10]在类似的患者中应用该治疗方案并在FA给予之前测量血MTX药物浓度结果提示所有患者均没有达到致毒水平，各项不良反应与单独用MTX后发生的几率无明显差异，因此认为没有必要联合FA使用MTX。对于是否联合用药目前存在较大争议。目前国内对低危组单药物化疗主要有以下3种方案[11]①每周低剂量MTX肌内注射；②间隔2w的阿孢糖苷脉冲给药；③单药MTX±四氢叶酸方案。国内有滕燕伊学者[12]应用甲氨蝶呤治疗类似患者结果显示完全缓解率达到92%，其中2/3患者在用药后的第一疗程即获得缓解，并对化疗副反应统计后发现主要为胃肠道的不良反应，未出现严重的造血功能的抑制，总体的诊疗效果佳；但最近随机研究报道[13]了二种化疗方案（单用阿孢糖苷以及单用甲氨蝶呤）治疗低危GTN的结果，发现阿孢糖苷单次给药方案的初次完全缓解率为70%，而MTX方案为53%；HCG降至正常的时间两者均为8w，但阿孢糖苷化疗者仅4疗程，而MTX者需8疗程；另外行MTX者其治疗失败显现的时间明、显迟于阿孢糖苷组。因此研究结果认为阿孢糖苷方案明显优于MTX方案，但阿孢糖苷组的不良反应发生率高于甲氨蝶呤组；另国内学者报道患者使用氟尿嘧啶化疗后完全缓解率达81.81%，部分缓解率15.15%，缓解率高达96.96%，但是不良反应较甲氨蝶呤高且出现严重的骨髓抑制，在及时用应击落刺激因子后骨髓抑制明显缓解，患者预后较好；因此目前对低危组患者治疗主要使用甲氨蝶呤及氟尿嘧啶。

4.2 低危转移、耐药GTN化疗 若患者初次诊疗时通过影像学检查明确有转移的或使用单种药物化疗后，出现耐药则主要治疗方法为选择其他药物化疗并继续检测患者是否发生耐药。Ngan认为若或者经过化疗后明确已经出现耐药，则检测血中的HCG表达量，若<100IU/L且第一次化疗使用MTX的患者再次化疗后应使用阿孢糖苷化疗，如果前次化疗使用阿孢糖苷者再次化疗应使用MTX化疗；患者检测到血中HCG表达高于100IU/L时，建议选择联合化疗：EMA-CO，或者阿孢糖苷联合ACTD的联合化疗，收集到的相关数据显示达到缓解的时间短，但患者暴露在多种药物中可能会增加了其日后发生第二肿瘤的风险。

4.3高危、耐药及转移GTN化疗：主要为联合化疗：KSM+FU方案和EMACO方案；陈锐[15]报道当地93例高危患者采用KSM+FU方案治疗后完全缓解率达到84.95%，部分缓解率10.75%，病情进展4.30%；赵君丽[14]报道国内应用该化疗方案后缓解率大80%。另有叶大风，石一复[16]二位学者报道应用EMACO方案治疗后进行数据统计发现总有效率78.78%，高危组有效率88.23%，对于初次治疗耐药患者的有效率为73.33%上述两种对高危及耐药患者的化疗为国内主要方案，但治疗后发现化疗副反应发生率高且骨髓移植等严重的并发症高，因此国内也有其他学者应用其他的化疗方案李淑兰[17]学者就EMACO，KSM+FU方案和BEP方案在高危组患者中做过对比结果显示BEP方案患者缓解率达90%，与EMACO，KSM+FU方案患者得到的缓解率无差异，但BEP方案化疗后患者出现的骨髓移植等严重的化疗药物副反应明显降低；万希润，向阳[18]两位学者使用FAEV化疗方案来治疗高危及其他方案耐药的患者，11例患者中7例治愈，2例中途改用其他方案，2例放弃治疗，11例患者共接受FAEV方案化疗64个疗程，其中骨髓抑制明显，使用粒细胞集落刺激因子的疗程占98%，综上几位学者的诊疗方案，大都显示几种化疗方案都可得到较高的缓解率，但严重的副反应发生率较高；而国外目前对这类患者的治疗只要为EMACO方案，据国外相关文献报道，该方案化疗后缓解率90%以上，相关化疗副反应严重，患者发生白血病及其他肿瘤的几率为1.5%。

4.4手术治疗 目前手术治疗主要适应一些侵蚀范围广合并严重出血或出血倾向的患者，为迅速止血及防止大出血可行全子宫切除术，若患者较年轻病灶曲线可行单纯病灶剔除术，术后继续化疗放疗等辅助治疗；还可适应在无生育要求的耐药患者；而经过确诊的胎盘部位的妊娠滋养细胞肿瘤则首选手术切除一切病灶，高危患者还可术后给予化疗方案化疗，目前对PSTT的患者主要给予EMACO方案和KSM+FU方案。

4.5介入治疗 或者侵蚀子宫肌层导致子宫穿孔或发现阴道转移瘤、宫旁转移瘤及肝转移瘤等，因周围血供丰富，若手术切除病灶可能造成术中止血困难及术后发生持续性的出血等，可行介入治疗，确定分组后给予相应的化疗药物及凝胶海绵颗粒行介入化疗及血管栓塞；郭桂兰等[19]报道15例出血及出血倾向的患者给予介入治疗后全部患者出血停止，止血率达100%。故介入治疗可有效地止血，缓解失血症状；在临床上有推广应用的价值。

4.6放射治疗 目前临床应用较少，文献病例报道较少，目前主要应用在肝脏及肺部转移的耐药病灶的处理。

综上所述，目前国内外对妊娠滋养细胞肿瘤的诊断已经相对成熟，临床上诊断不算困难；但对于诊断后给予的治疗还有待于继续探索；尤其是对化疗方案的探索应进一步完善，目前国内外成熟的化疗方案为MTX和EMACO，国内为氟尿嘧啶极其衍生物，甲氨蝶呤；KSM+FU方案。但是目前化疗的主要不足是无论国内还是国外的化疗方案都伴随着严重的化疗后副反应，因此目前国内外都在积极探索有效率高且化疗副反应低的化疗方案；在临床治疗中要合理的选择化疗方案和处理手段，积极探索新化疗方案，对GTN的治疗将会有更好的效果。

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编辑/叶致远

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