胃癌多药耐药基因LRP研究进展

[摘要] 胃癌死亡率居恶性肿瘤死亡首位，化疗是治疗胃癌的有效手段之一，但胃癌细胞的多药耐药是导致临床化疗失败的主要原因。近几年发现肺耐药相关蛋白（lung resistance-related proteinL，LRP）在胃癌多药耐药性方面起着重要作用，本文将对胃癌的LRP基因，研究的近况做简要综述，希望对进一步的研究有所帮助。

[关键词] 胃癌；多药耐药；LRP基因；研究进展

[中图分类号] R735.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）04（a）-0021-02

恶性肿瘤是中国人口的第二大死因，胃癌死亡居恶性肿瘤死亡首位[1]，手术是目前治疗胃癌的主要方法，但在我国胃癌的切除率仅为50%～70%，对失去手术机会、术后复发、转移及发生残胃癌的患者，化疗是其主要治疗方法，但是多药耐药（MDR）导致化疗失败仍然是大多数患者治疗上的一个主要问题[2]。目前研究表明，胃癌耐药的主要形式为多重多药耐药，其耐药涉及多药耐药基因1（MDRl）及其表达产物P糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白（MRP）、肺耐药相关蛋白（LRP）、谷胱甘肽S转移酶（GST）和拓扑异构酶Ⅱa（TopoⅡa）等基因，分别介导不同的耐药现象[3]。近年来发现LRP是重要的耐药基因，比经典耐药基因p-gp更易在恶性肿瘤中表达，即给低浓度化疗药处理后就可见到LRP的表达增加而P-gp则需要高浓度时才表达增加[4]。

1 LRP 基因的定位与结构

LRP是Scheper是在P-gp阴性表达的人非小细胞肺癌多药耐药细胞系SW-1573/2R120中发现并命名的[4]。LRP基因位于染色体16p11.2，基因全长2. 8 kb。编码产物LRP的相对分子质量为110 000，由896个氨基酸组成， 为非糖蛋白。其中70%以上的氨基酸序列与主穹隆蛋白同源，故又称MVP（major vault protein，MVP）[5]。其亚细胞定位绝大部分位于胞质中的囊泡上， 少部分位于核浆与核膜中。穹降体是真核细胞非常重要的细胞器， 穹隆体总分子质量约为1.29×10 kDa，大小为35 nm×60 nm，外观呈桶状，由4种蛋白质（包括穹隆体蛋白）和RNA共同构成的复合物。

2 LRP基因的功能及耐药机制

LRP具有两种功能， 一方面作为核孔复合物（nuclear pore complex， NPC）参与细胞质与细胞核间物质交换的调控， 另一方面与细胞质中的囊泡运输有关。近年来发现LRP是重要的耐药基因[4]。 其参与恶性肿瘤的多药耐药机制为：封闭核孔，并可将核内的药物转运到核外；参与药物的囊泡运输，并将进入胞质内的药物转入细胞的隔室，而不能发挥作用，并经胞吐方式排出胞外[6]。其耐药谱较经典耐药蛋白P-gp要广泛，主要介导铂类、阿霉素、柔红霉素、烷化剂、米托蒽醌等的耐药[7]。Ikeda K等[7-8]发现LRP与顺铂敏感性有关，与阿霉素、足叶乙甙、长春新碱无关。

3 LRP在胃癌中表达及临床意义

近期大量研究证实在胃癌、肾母细胞瘤、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌及多种化疗耐受肿瘤细胞系中都有此基因高表达。IZQUIERDO等用免疫组化方法研究发现LRP基因在正常组织和肿瘤细胞中广泛分布，而在胃癌细胞中LRP 仅在胃癌细胞质中表达。刘忠民等[9]研究在胃肠道肿瘤中，LRP的阳性表达率明显高于正常胃肠道组织、与文献[10]报道一致，提示LRP在胃癌的原发性耐药中发挥重要作用。叶超平等[11]研究表明：LRP在胃癌中广泛表达，阳性表达率为75.92％，明显比正常胃黏膜组织高，同时证明此基因的高表达与胃癌淋巴结转移有关，与Schneider报道一致。Shi H等[12]发现LRP的表达与胃癌的临床分期及淋巴结转移有一定的相关性，同时认为LRP的高表达与胃癌的原发性耐药有一定关系。而王俊先等[13]研究却发现在胃癌组织LRP的表达与胃癌的组织学类型、浸润深度、分化程度以及有无淋巴结转移无明显相关性， 与Fan K等[14]的报道一致。刘海燕[15]用免疫组织化学方法，检测136例胃癌组中LRP、GST、P-gP、TOPOⅡ的联合表达，结论：用免疫组化联合检测LRP、GST、P-gP、TopoⅡ可以客观地判断胃癌的预后。综上所述，LRP表达多少与胃癌的临床分型及预后有无直接关系尚无定论，但检测胃癌手术标本LRP基因可发现原发性耐药，对制定化疗方案有重要的参考价值。

4 问题与展望

4.1 耐药性逆转

4.1.1 中西药逆转MDR 目前研究发现了数百种具有逆转胃癌耐药性的药物（在体外），Tsuyou T等[16]研究发现维拉帕米能逆转肿瘤细胞的多药耐药性，随后利用体外研究发现的能够逆转胃癌多药耐药的药物有：钙通道阻滞剂（如异博定及其衍生物）[17]、钙调蛋白拮抗剂（如吩噻嗪类化合物）[18]、免疫调节剂（如环孢菌素A及其衍生物）[19]、类固醇激素（如甲地孕酮、黄体酮）、雌激素拮抗剂（如他莫西芬、托瑞米芬）、抗疟药及抗心律失常药（如奎宁、奎尼丁）[20]、无细胞毒的蒽环类和长春新碱类类似药物等。中药逆转剂有川芎嗪、丹参、葛根素注射液、氧化苦参碱鸦、胆子油乳剂、甲基莲、红霉素、心碱、尼美舒利、榄香烯、三氧化二砷、双啥达莫等，但目前针对耐药基因LRP表达具有逆转作用药物研究甚少。

4.1.2 免疫逆转MDR 近年来，国内外学者对多种肿瘤细胞MDR的机制及临床逆转进行了大量研究，其中利用免疫机制克服肿瘤耐药发展比较迅速，所以其作为逆转肿瘤多药耐药的途径之一，其针对肿瘤多药耐药发生的各个环节来进行逆转肿瘤的多药耐药，具有不良反应小，应用前景广的优点。主要有抗CD3/抗P-gp微型双功能抗体、抑制药物输出泵的单克隆抗体、细胞因子、免疫细胞逆转MDR。Niethammer AG等[21]用mdr-1自身抗原作为疫苗免疫小鼠，证明T淋巴细胞对mdr-1自身抗原的免疫耐受可以被紊乱。还有研究证明[22]上调MRP1的表达有助于逆转肿瘤的多药耐药。所以耐药肿瘤细胞对机体细胞免疫影响颇为复杂，需待于进一步的研究。

4.2 LRP基因治疗研究

肿瘤细胞产生多药耐药的主要原因是基因表达不协调，导致MDR相关的蛋白质和酶上调或下降，从而产生MDR[22]。在基因水平逆转多药耐药将是解决问题的关键。随着分子生物学的发展，核酶技术RNA干涉技术、反义核酸技术、植入促凋亡基因技术及反义RNA技术给MDR逆转提供了新的高效特异性的方法。

从目前研究看来，西药要在体内达到体外逆转的有效药物浓度，所需剂量大，副作用明显，所以其在体内的应用受到限制；中药虽然其药性缓和，毒副反应小，且一些研究表明一些中药对化疗具有增效解毒作用，但中药药物作用于人体后能否产生耐尚不清楚。基因治疗及免疫逆转MDR是近年来发现一种肿瘤治疗方法，在基础研究方面取得了令人瞩目的成果，但实验多停留在体外研究间段，离临床应用存在着较大的距离。同时多药耐药形成机制很复杂，一种化疗药物耐药可能涉及多种耐药基因、蛋白表达的改变；而一种肿瘤细胞耐药也可能涉及几种耐药机制的参与，因此只有解决了这些问题，才可能更好的开发出更具临床使用价值的多药耐药的逆转剂。综上所述，虽然胃癌耐药的研究已取得了长足进步，但要达到真正的治愈还需要一个漫长的过程。

总之，肿瘤的多药耐药现象是困扰临床治疗的一大难题，LRP介导的MDR是导致胃癌化疗失败主要的原因，所以深入研究LRP在胃癌中的意义十分重大。由于病例选择、判断标准及检测方法的差异，目前得出的结论相差甚远。笔者相信随着多药耐药机制的深入研究，检测方法及逆转方法的改进， 高效、低毒的化疗新药和新的个体化化疗方案不断问世，人类能够最终克服肿瘤的MDR现象， 以缓解目前胃癌的化疗所面临的缓解率低而毒性高、易复发和转移的窘境。

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（收稿日期：2012-02-23）

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